今东乌珠穆沁旗地区，秦朝为东胡地，西汉至西晋基本上属鲜卑统辖地，东晋至北朝基本上属地豆于占据区域，隋朝为东突厥牙帐统辖区。唐总章二年（669），今旗境东部属居延都督府（霫族）辖区；今旗境西部（包括乌里雅斯太镇）属定襄都督府（突厥）辖区，隶属关内道单于都护府；唐开元二十九年（741），今旗境属突厥牙帐统辖区；唐元和十五年（820），今旗境属室韦都督府管辖区。五代十国时，属契丹辽统治区。

辽代，今旗境属上京道乌古敌烈统军司统辖区。金代，设置临潢府路庆州大盐泺群牧司（今旗额吉淖尔盐池）；今旗境北部为广吉剌部所辖。元代，今旗境属岭北行省济南王部辖地（合赤温后王封地）。明永乐十一年至宣德五年（1413—1430）时，属蒙古（时称鞑靼）统辖区，后为蒙古乌珠穆沁部驻牧。明朝末年，乌珠穆沁部曾经迁往喀尔喀的克鲁伦河一带游牧，又于清崇德元年（1636）返回。清崇德六年（1641），编乌珠穆沁右翼旗，俗称西乌珠穆沁旗，辖境包括今东乌珠穆沁旗中部地，首领被封为札萨克和硕车臣亲王。清顺治三年（1646），编乌珠穆沁左翼旗，辖境包括今旗境东部，封色棱为札萨克多罗额尔德尼贝勒，掌理乌珠穆沁左翼旗旗务，俗称东乌珠穆沁旗，驻鄂尔虎河（今乌拉盖河）之侧奎苏陀罗海（历史上称“贝勒”亲王）。同年，编浩济特左旗，辖区包括今东乌珠穆沁旗西部一部分地区。以上3旗属锡林郭勒盟。

民国初年沿袭清制。民国3年（1914），随锡林郭勒盟划归察哈尔特别区。民国17年（1928），今旗境隶属察哈尔省锡林郭勒盟。民国26年（1937）“七七”事变后，察哈尔省沦陷，东乌珠穆沁旗隶属伪蒙古联盟自治政府（1939年改属伪蒙疆联合自治政府）。民国34年（1945）8月，日本投降，复归察哈尔省管辖。