明洪武二十六年（1393），置有云川卫，治所在单于城（今和林格尔县土城子乡）；玉林卫（治所在今县城东南），二卫属山西行都司。明嘉靖年间，蒙古族首领俺答汗率土默特部定居于丰州滩，今和林格尔县境属丰州滩区域范围。清崇德元年（1636），清朝编设土默特部为土默特左、右两翼旗，今和林格尔县境属土默特左翼旗区域范围。

清康熙年间设置驿站名称“二十家子”（今县城关镇），蒙古语意为和林格尔（此驿站为杀虎口至归化城的通道要站）。清雍正十二年（1734），设和林格尔协理笔贴式。清乾隆元年（1736），改设和林格尔协理通判厅，隶属山西朔平府。清乾隆六年（1741）八月，隶属山西总理旗民蒙古事务分巡归绥道。清乾隆二十五年（1760），升和林格尔理事通判厅，隶属归绥道。清光绪十年（1884），改称和林格尔抚民理事通判厅，仍属归绥道。