元至顺元年（1330），今杭锦旗境基本上属甘肃行省兀剌海路辖地；南部属陕西行省延安路。明朝初年属东胜卫，天顺年间蒙古族入驻。明正德五年（1510），统属蒙古鄂尔多斯万户。清顺治六年（1649），编为鄂尔多斯右翼后旗，俗称杭锦旗（辖境相当于今杭锦旗北部、临河市大部、五原县和杭锦后旗各一部分地区）。下设9参领区、42佐领。设札萨克世袭掌理旗务，驻鄂尔吉虎诺尔。

清乾隆五年（1740），鄂尔多斯右翼后旗（杭锦旗）与阿拉善旗之间发生边境纠纷，清廷派员裁决，两旗以黄河为界，河西为阿拉善旗牧地，河东为鄂尔多斯右翼后旗牧地。清末，贻谷督办垦务大臣广放蒙地后，旗属黄河北岸牧地，大部成为垦区，属乌伊盟垦务局。清光绪二十九年（1903），设置五原厅，统领黄河北岸河套地区的行政事务。