民国元年（1912），五原厅改为五原县。民国3年（1914），建县城于白圪梁（今县旧城），统领后套全境，隶属绥远特别区绥远道。民国14年（1925），划出五原县丰济渠以西之地，设置临河设治局（1929年升县）；划出五原县与包头县接壤之后套东部地，设置大佘太设治局（1931年改升安北县）。民国15年（1926）9月27日，冯玉祥率国民军在五原誓师北伐，曾一度更名“义旗县”。民国18年（1929），五原县改隶绥远省。民国28年（1939），绥远省政府移驻陕坝，五原成为西北抗日前线的军事重镇。民国29年（1940）3月，著名的“五原战役”歼灭大量入侵五原县的日伪军，把日本侵略者赶出后套地区。民国31年（1942），绥远省在后套实行新县制，划出五原县西境部分地区，另置晏江县，驻塔尔湖。民国34年（1945）9月，五原、晏江二县隶属绥远省政府在陕坝设置的绥西专员公署。